Metabolic control of FoxP3 expression in human regulatory T cells

Abstract

Regulatory CD4+CD25+ T (Treg) cells play a central role in the maintenance of immune self-tolerance and homeostasis. Although Treg cells operate through multiple mechanisms, it appears that the expression of the transcription factor Forkhead-box-P3 (FoxP3) is crucial for their function. Here we describe human peripheral Treg (pTreg) cells that develop from CD4+CD25- T (Tconv) cells following suboptimal stimulation via the T cell antigen receptor (TCR). This population of pTreg cells, which we call inducible Treg (iTreg) cells, is characterized by high FoxP3 expression, strong suppressive capacity and an active proliferative and metabolic state. The development of iTreg cells tightly depends on glycolysis, which controls FoxP3 splicing variants containing exon 2 (FoxP3-E2), through the glycolytic enzyme enolase-1. Remarkably, iTreg cells suppressive activity is impaired in autoimmune diseases such as relapsing remitting multiple sclerosis (RR-MS), and associates with the reduction of FoxP3-E2 expression, secondarily to impaired glycolysis and IL-2/IL-2R/STAT-5 signalling. These results suggest a novel mechanism that links glucose metabolism to the induction of specific FoxP3 splicing variants, via enolase-1, that directly impact on human Treg cell function, in health and in autoimmunity. [edited by author]

Le cellule T regolatorie CD4+CD25+ (Treg) svolgono un ruolo centrale nel mantenimento dell’omeostasi e della tolleranza immunitaria. Sebbene le cellule Treg operino attraverso diversi meccanismi, sembra che l'espressione del fattore di trascrizione Forkhead-box-P3 (FoxP3) è fondamentale per la loro funzione. Qui descriviamo le cellule Treg periferiche (pTreg) umane che si sviluppano dalle cellule T CD4+CD25- (Tconv) dopo stimolazione subottimale del recettore delle cellule T (TCR). Questa popolazione di cellule pTreg, chiamata cellule Treg indotte (iTreg), è caratterizzata da un'elevata espressione di FoxP3, da una forte capacità soppressoria e da uno stato proliferativo e metabolico attivo. Lo sviluppo delle cellule iTreg dipende fortemente dalla glicolisi, che controlla le varianti di splicing di FoxP3 contenenti l'esone 2 (FoxP3-E2), attraverso l'enzima glicolico enolasi-1. In particolare, l’attività soppressoria delle cellule iTreg è compromessa nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla recidivante-remittente (RR-MS) e si associa alla riduzione dell'espressione di FoxP3-E2, secondariamente alla compromissione della glicolisi e della via di segnalazione IL-2 / IL-2R / STAT-5. Questi risultati suggeriscono un nuovo meccanismo che collega il metabolismo del glucosio all'induzione di specifiche varianti di splicing di FoxP3, attraverso l'enolasi-1, che ha un impatto diretto sulla funzionalità delle cellule Treg, sia in condizioni fisiologiche che in corso di autoimmunità. [a cura dell'autore]